胆固醇紫外吸收曲线：JOH发表奥贝胆酸治疗NASH纤维化的最新报告

编者按

随着饮食习惯的改变和生活水平的提高，特别是高脂饮食的大量摄入，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率正在逐渐升高，NAFLD已经成为全球主要的公共卫生问题之一，严重威胁着人类的健康。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种慢性和进行性NAFLD，其特点是肝细胞中脂质积聚（脂肪变性），伴有炎症和肝细胞损伤。脂肪性肝炎会导致纤维化，进而发展为肝硬化。然而，目前尚未有获批的NASH治疗药物，临床治疗方法非常有限。奥贝胆酸（OCA）是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，2016年5月，OCA获得了FDA批准上市，其适应证为原发性胆汁性肝硬化；同年12月该适应证也获得了欧盟EMA的许可。早前，OCA也提交了用于治疗NASH引起的肝硬化前纤维化的REGENERATE临床试验的中期数据，FDA因其组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性而拒绝了OCA治疗NASH的上市申请，并建议提供REGENERATE长期的有效性和安全性数据。近日，JOH杂志在线发表了REGENERATE研究的最新疗效、安全性分析结果。本刊特邀请该项研究的通讯作者、美国弗吉尼亚联邦大学Arun J. Sanyal教授对该项研究进行了精彩介绍及解读。

既往研究表明，肝纤维化是NASH临床预后的最有力预测因子，患者肝脏相关发病率和死亡率以及全因死亡率的风险随着纤维化的进展而增加。其中，晚期纤维化患者（F3桥接性纤维化，F4肝硬化）的风险最大，大约五分之一的F3期NASH肝纤维化患者在2.5年内发展为肝硬化。因此，尽早阻止NASH进展、逆转肝纤维化是NASH药物治疗的主要目标。

OCA是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，是鹅去氧胆酸（CDCA）的类似物，但其效力是CDCA的近100倍。由于其胆汁酸样特性，OCA通过肠肝循环并在肝脏和胃中与FXR结合。前期的研究显示，OCA可以减少NASH动物模型的肝纤维化进展，并在非肝硬化NASH受试者的II期FLINT研究中，35%的受试者在服用OCA（25 mg）72周后纤维化得到改善。

REGENERATE是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（图1），研究纳入接受改良意向治疗的NASH伴纤维化患者，按照1:1:1的比例被随机分为安慰剂（n=311）、OCA 10 mg（n=312）或OCA 25 mg（n=308）治疗，每天一次口服。这项试验具有两个主要终点，分别为肝纤维化程度改善≥1期，同时NASH症状没有恶化；或者NASH症状消除，肝纤维化程度没有恶化。这也是FDA指南中认可的临床终点。在既往报道的18个月中期数据分析中，23.1%接受OCA 25 mg治疗的受试者的纤维化改善≥1期，NASH没有恶化 ，而安慰剂组为11.9%（Younossi, Ratziu, et al., Lancet 2019）。

图1. 研究设计图

为了进一步减少NASH临床试验中肝活检组织病理学分析的可变性并提高一致性，研究小组根据FDA推荐，选取3名经委员会认证的病理学家组成共识阅片小组，在接受额外的培训和能力测试后，依据NASH临床研究网络（CRN）纤维化阶段和非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）标准进行重新阅片及评估。

此次研究报告包括了在原始中期分析中的931名受试者的病理学结果的再分析，以及对其他满足18个月的受试者的病理学评估，提供了REGENERATE试验中近1000名受试者接受OCA治疗4年以上的安全性和耐受性数据。

预先指定的疗效分析包括931名受试者，结果显示，OCA 25 mg组中达到改善≥1期纤维化且NASH未恶化的受试者比例为22.4%，安慰剂组为9.6%（P＜0.0001，图2）。与安慰剂组（3.5%）相比，OCA 25 mg组中有更多受试者（6.5%）达到NASH消退且纤维化未恶化（P＝0.093）。1607名受试者的组织学数据支持这些结果。

图2. REGENERATE主要研究终点：肝纤维化改善≥1期并且NASH无进一步恶化

（左：初始分析；右：最新分析）

安全性数据分析纳入了2477名受试者，分析显示（表1），治疗突发不良事件（TEAE）、严重TEAE和死亡的发生率在各治疗组之间没有统计学上的差异。瘙痒是最常见的TEAE。肝、肾和心血管事件的判定率较低，各治疗组的判定率相似。

表1. OCA治疗的安全性分析

综上所述，最新的分析结果证实了25 mg OCA在NASH患者中的抗纤维化作用，并且在长期给药后，OCA的耐受性良好。

研究者说

Arun J. Sanyal教授

美国弗吉尼亚联邦大学

NASH患者通常有肝纤维化，这会增加肝脏相关疾病和死亡的风险，预防肝纤维化进展为肝硬化是NASH药物研发的主要目标。在这项OCA治疗NASH肝纤维化患者的临床试验中，我们通过对18个月时肝活检结果进行更严格的一致性小组分析，再次证实了我们之前报道的研究结果，即OCA治疗在改善NASH纤维化方面优于安慰剂。此外，通过长达4年的随访追踪，我们最新的分析报告表明，OCA在受试者中的耐受性良好，同时与安慰剂相比，OCA治疗可以降低肝脏生化指标和肝脏硬度值，并且呈现出剂量依赖性，即使在18个月时没有组织学改变的受试者中也可以观察到这一结果。以上这些数据为我们提供了OCA在改善NASH纤维化方面兼具临床获益及安全性的有力证据，支持OCA用于治疗NASH肝纤维化。

原文链接：

Sanyal AJ, Ratziu V, Loomba R, et al. Results from a new efficacy and safety analysis of the REGENERATE trial of obeticholic acid for treatment of pre-cirrhotic fibrosis due to nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2023 Jul 28:S0168-8278(23)04993-0. doi: 10.1016/j.jhep.2023.07.014.

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来源：《国际肝病》编辑部