肝豆状核变性的肝损伤机制：以肝损伤为主要表现的肉芽肿性疾病

编者按

肉芽肿（granuloma）是指上皮样巨噬细胞******形成的局灶性慢性炎症，可伴或不伴其他细胞，按发病机制分为异物性肉芽肿和免疫或超敏反应性肉芽肿，后者又分为感染性和非感染性。肉芽肿见于2%-15%的日常肝脏活检中，多数系统性肉芽肿性疾病可影响肝脏，部分原发肝脏疾病以肉芽肿为主要病理发现[1]。

在近期中华肝脏病杂志编辑委员会主办的“少见和疑难肝脏疾病新进展专题研讨会暨《中华肝脏病杂志》9期组稿会暨青年学者论坛”上，南京市第二医院杨永峰教授介绍了以肝损伤为主要表现的肉芽肿性疾病的病因与诊断经验，并分享了2例典型病例。

常见病因包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、结节病、药物性肝损伤、感染（细菌、病毒、寄生虫、真菌等）、恶性肿瘤（淋巴瘤、HCC、转移瘤）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、毒物/异物、脂肪肉芽肿、特发性肉芽肿等[2]。与肉芽肿性肝炎或肝肉芽肿相关的药物和毒素见表1[3]。

表1. 相关药物和毒素（引自讲者幻灯）

肉芽肿具有不同的病理形态，其对应的可能病因见表2[4]。随后对主要类型进行分别介绍。

表2. 肉芽肿的病理形态和病因（引自讲者幻灯）

1、上皮样肉芽肿

由上皮样巨噬细胞******形成。上皮样巨噬细胞的形态学特征是均质丰富的细胞浆，内无吞噬颗粒，狭长的细胞核，可伴多核巨噬细胞、淋巴细胞、其他炎细胞、纤维母细胞等（图1）。

图1. 上皮样肉芽肿 （引自讲者幻灯）

2、上皮样肉芽肿伴炎症坏死

干酪样坏死：最常见于结核，也可见于组织胞浆菌病、其他真菌感染，偶见于结节病；纤维蛋白样坏死：类风湿关节炎；化脓：耶尔森菌属；大量嗜酸粒：寄生虫、药物性肝损伤（DILI）（图2）。

图2. 上皮样肉芽肿伴炎症坏死 （引自讲者幻灯）

3、化脓性肉芽肿（伴中心微脓肿）

此种不常见，形态特征为中心脓肿被上皮样或泡沫样组织细胞包绕，可见于真菌、放线菌、诺卡菌等的感染。

4、微肉芽肿

小叶内3～7个巨噬细胞积聚，常伴随其他炎细胞如淋巴细胞，或伴肝细胞凋亡；可见于任何慢性炎性疾病，为非特异改变，无病因诊断价值（图3）。

图3. 微肉芽肿 （引自讲者幻灯）

脂肪肉芽肿

单个或多个脂肪滴被松散******的巨噬细胞或上皮样细胞包绕，部分巨噬细胞可泡沫样改变，可伴淋巴细胞或浆细胞，可有少量纤维组织（图4）；常见于酒精/非酒精性脂肪肝，和疾病进展无关，无临床意义。也可见于误食矿物油。

图4. 脂肪肉芽肿 （引自讲者幻灯）

泡沫样巨噬细胞******

除泡沫样巨噬细胞外少见其他炎细胞反应，常见于免疫缺陷患者，如AIDS（图5）。

图5. 泡沫样巨噬细胞****** （引自讲者幻灯）

纤维环状肉芽肿

形态特征是纤维蛋白环包绕脂肪中心（图6），是Q热的特征病变，也可见于其他疾病，如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）等感染性病因，以及超敏反应、恶性疾病、巨细胞动脉炎的非感染病因。

图6. 纤维环状肉芽肿 （引自讲者幻灯）

此外，肝结核、AIDS并肝损伤、AIDS并鸟分支杆菌感染与PBC分别见图7-10。

图7. 肝结核 （引自讲者幻灯）

图8. AIDS并肝损伤 （引自讲者幻灯）

图9. AIDS并鸟分支杆菌感染 （引自讲者幻灯）

图10. 典型PBC改变 （引自讲者幻灯）

对于不同病理形态的肉芽肿，需要通过其特征、位置、纤维以及其他特征，采用特殊染色、免疫组化、分子生物学等手段进行组织学鉴别（表3）。

表3. 肝脏肉芽肿鉴别诊断（引自讲者幻灯）

（一）病例1：罕见原因的胆管局部扩张

杨永峰教授介绍了曾经处理过的一则病例[5]：48岁男子在4个月前的体检中发现肝脏占位性病变。在本次就诊前1个月，患者前往当地医院进行评估。腹部b超和CT均提示肝脓肿。虽然无发热、腹痛等临床表现，实验室评价血常规、肝功能均在正常范围，但患者仍接受了第三代头孢菌素联合吗啉硝唑的抗感染治疗22天。

B超复查，病灶无明显缩小。患者转入肝病科。腹部MRI显示肝右叶有不规则的异常信号，被认为是胆管扩张伴外周炎症（图11）。患者无黄疸或腹痛。否认过度饮酒、吸烟或胆结石史。化验结果显示，血常规、肝功能、甲胎蛋白（AFP）水平均在正常范围内。乙型和丙型肝炎血清学、抗平滑肌肌动蛋白、抗线粒体抗体和IgG4亚类不显著。

图11. 影像学结果 （引自讲者幻灯）

考虑到患者没有排除肿瘤因素，对其进行了肝右叶部分切除术。病理切片显示肝内胆管明显不规则扭曲扩张（图12，E和F）。不同大小的汇管区内具有许多卵状钙化（“黑质”）和纤维硬化的结节病灶，其中一些累及整个汇管区（G）。在这些钙化的虫卵周围观察到肉芽肿反应，周围有大量纤维组织，边缘******大量淋巴细胞（H）。钙化虫卵的形态特征与血吸虫病一致。进一步的血清学检测呈阳性日本血吸虫抗体。但粪便镜检未发现寄生虫。随访3年，无肠道/泌尿生殖系统或肝脏表现史。胆管扩张的原因被认为是血吸虫病引起的汇管区肉芽肿和纤维化以及最终的胆管压迫。

图12. 病理切片与显微照片 （引自讲者幻灯）

根据门静脉周围纤维化的病理变化，患者术后接受了吡喹酮治疗，术后第8天出院，没有任何并发症。在10个月的随访中，没有复发的肝脏病变，病情稳定。

（二）病例2：不明原因肝占位

2021年2月因“脑梗死”外院住院期间行上腹部增强 CT示肝脏占位（图13，较大截面大小约8.6 cm×6.6 cm），ICC 可能，肝内转移待排，门静脉右前支受侵可能。辅助检查排除乙肝、丙肝，肝功能正常，AFP 正常。

图13. 腹部增强CT （引自讲者幻灯）

3月30日于江苏省某院行肝脏穿刺病理，显示肝细胞萎缩伴间质内纤维结缔组织增生，可见大片坏死形成，小灶见上皮样肉芽肿性炎；4月8日肝脏穿刺病理示肝细胞部分呈萎缩性改变，部分区间质纤维结缔组织增生，部分区见大片坏死、上皮样肉芽肿形成（图14）。外院进一步查结核抗体、结核感染 T 细胞试验。梅毒抗体：甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）：1:512，梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）阳性。抗梅毒（大剂量青霉素）治疗2个疗程后复查CT，占位明显缩小（图15）。

图14. 上皮样肉芽肿伴多核巨细胞增生 （引自讲者幻灯）

图15. 治疗前后CT对比 （引自讲者幻灯）

肝脏肉芽肿性疾病病因从感染为主渐变为非感染为主，主要临床表现为肝占位或肝损伤。肉芽肿是病理概念，组织学鉴别很重要，组织学角度可以通过肉芽肿的分布特征、组织学特征、特殊染色、免疫组化、分子生物学等手段进一步鉴别。

参考文献：

1. Arch Pathol Lab Med 2015;139:867-875.

2. CLINICAL LIVER DISEASE, VOL 11, NO 3, MARCH 2018

3. 杨永峰主译《肝脏病理学图解》，2018，中南大学出版社

4. Surgical Pathology 11 （2018） 231–250

6. Yongfeng Yang et al. Gastroenterology 2023;164:533–536