内分泌腺知识点整理：补充知识库，自身免疫性多内分泌腺病综合征

作者：丁娟，张意，马明福 青海省第五人民医院内分泌科

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自身免疫性多内分泌腺病综合征虽临床常见，但病情隐匿、容易漏诊。通过本病例，带大家一起回顾、梳理一下此类疾病的诊疗要点。

“自身免疫性多内分泌腺病综合征”简要介绍

自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）是指一组包括内分泌和（或）非内分泌器官的自身免疫性疾病的综合征，包括同时或先后发生的两个或两个以上的自身免疫性内分泌腺和（或）非内分泌器官疾病。从病因及病理机制来看，近年来国内外学者将APS分为两型：

➤APS I型又称为自身免疫多内分泌腺病、念珠菌感染和外胚层营养不良症三联征（APECED），包括慢性皮肤念珠菌病、原发性甲状旁腺功能减退及 Addison 病，三者中至少存在两个可诊断；

➤1型糖尿病、Addison病和自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是APSⅡ型的主要组成成分，其中以AITD最为常见。出现上述3种疾病中的任2种即可诊断为 APSⅡ型。

APS病情隐匿，从出现一个腺体疾病发展到另外一个腺体疾病的时间存在不确定性，容易漏诊而耽误治疗。

病例资料

1.病史

患者，女性，54岁，主诉“多尿、口干、多饮半月，加重伴乏力2天”。

➤现病史：患者于2021年3月初无明显诱因出现多尿、口干、多饮症状，短期内体重下降16斤；于2021年3月17日因乏力症状入住我科。

➤既往史：患者既往高血压病史20年，最高血压达180/100mmhg，口服盐酸贝那普利10mg、苯磺酸氨氯地平5mg降压，血压平稳；患者既往甲状腺功能减退症3年，口服优甲乐75ug替代；

➤月经史：既往月经规律，量中，无痛经，4年前已停经；

➤家族史：家族中父母已故，死因不详，同胞三人均体健，否认家族性糖尿病、自身免疫性疾病及其他遗传病史。

2.查体

体温36. 3℃，脉搏92次/分，呼吸20次/分，血压 143/78mmHg，体重68.3kg，身高 153cm，体重指数27.2kg/m2，腹围：97cm，体型偏胖，皮肤干燥。双眼睑无水肿。口唇无发绀，甲状腺无肿大。心肺（-）。腹略膨，触软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（－），肠鸣音正常，双下肢无水肿。

3.辅助检查及诊治经过

➤糖化血红蛋白：12.9%；血糖22.2mmol/l；尿常规：尿酮体2 ，尿糖4 ，尿蛋白2 ；血气分析正常。

诊断为“糖尿病酮症”；给予胰岛素微量泵静脉泵入降糖、补液、消酮对症治疗后当天复查尿酮体为阴性；随后给予胰岛素泵皮下微量泵泵入，阿卡波糖口服延缓食物吸收，二甲双胍增强胰岛素敏感性，利司那肽皮下注射注射降糖、减体重治疗，使患者血糖控制在目标范围。

➤糖尿病抗体检查：抗胰岛素抗体（IAA）阳性，谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、抗胰岛细胞抗体（ICA）阳性；

➤C肽及胰岛素释放试验结果提示：空腹C肽：1.26ng/ml，半小时C肽1.05ng/ml，1小时C,1.56ng/ml，2小时C肽1.47ng/ml，3小时C肽1.87ng/ml；空腹胰岛素水平2.76uIU/ml，半小时胰岛素水平1.29uIU/ml，1小时胰岛素水平4.9uIU/ml，2小时胰岛素水平4.45uIU/ml，3小时胰岛素水平4.71uIU/ml；

依据患者发病时血糖高且合并糖尿病酮症、胰岛功能差、糖尿病抗体阳性结果，提示患者1型糖尿病可能性较大，但因患者发病年龄较大，考虑患者为1型糖尿病中的成人隐匿性自身免疫性糖尿病。

➤甲状腺功能：TT3 1.15nmol/L、甲状腺球蛋白抗体TGAb658.00IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb＞600.00IU/ml；

➤甲状腺超声：甲状腺双侧叶弥漫性病变，考虑桥本甲状腺炎，双侧颈部淋巴结可见。

患者诊断为桥本甲状腺炎，原发性甲状腺功能减退症；通过给予左甲状腺素75ug/d替代治疗甲状腺功能减退症，使患者甲状腺功能维持在正常低值。

诊断与治疗

依据检查结果，该患者入院后诊断为自身免疫性多内分泌腺综合征APS II型、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、原发性甲状腺功能减退症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎。入院后给予调整胰岛素剂量、补充甲状腺激素替代治疗，血糖平稳，自觉症状好转出院，继续门诊随访。

病例讨论

APS是由自身免疫功能缺陷而导致的，以2个及以上的内分泌腺体发生功能受损为主要表现的一系列综合征，同时亦可累及非内分泌腺器官。根据NEUFELD和BLIZZARD提出的将APS进行临床分类：

1.APS Ⅰ型，包括Addison 病、慢性黏膜皮肤假丝酵母菌病和甲状旁腺功能减退，至少有2项，其他与之相关的自身免疫性疾病也可以伴有；

2.APS Ⅱ型，指Addison病伴有AITD和（或）1型糖尿病，但是不伴另外两项疾病（慢性黏膜皮肤假丝酵母菌病和甲状旁腺功能减退）；

3.APSⅢ型是不伴有 Addison 病的，它是有至少一个自身免疫性疾病；

4.APS Ⅳ型，是一种少见的综合征，此型是除前面三型外的所有内分泌自身免疫性疾病和/或其他自身免疫性疾病的综合征。但鉴于APS Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ有相似的遗传背景，可能都是多基因、复杂遗传病，因此目前也将 APS分为APS Ⅰ和APS Ⅱ的分类方案，即将四分类法中的APS Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ合并为 APS Ⅱ。

1.APS II型发病机制与特征

APS Ⅱ型又称Schmidt综合征，是一种多基因遗传病，致病基因与6号染色体短臂上的人白细胞抗原（HLA）基因有关。HLA 基因负责编码主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），该分子在抗原递呈过程中起重要作用，能够从多种水平影响免疫耐受。APS Ⅱ型与HLA单倍型DR3/DQ2、DR4/DQ8紧密相关，其中30%的Addison病患者携带DR3/4，DQ2/8等位基因。如果同时有DRB1*0404基因位点和抗21-羟化酶抗体阳性，患Addison 病的机会将增100倍。但是APS Ⅰ型中未发现这种关联。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22）基因可以影响T细胞受体的信号传导，与1型糖尿病、Addison病、Graves病、类风湿性关节炎等自身免疫病都有联系。

APSⅡ型是APS最为常见的分型。APS Ⅱ型一般成年发病，多数在20岁后发病，于40~50岁达到发病高峰，因此许多学者将其分型为成人APS；本病女性最为常见，女性∶男性为3∶1；有明显的家族******性，兄妹可同时患病。根据指南，合并AITD、1型糖尿病与Addison病中的2种疾病即可诊断为APS Ⅱ型，其中以AITD合并1型糖尿病最为常见，约占 60%。此外，APS Ⅱ型的组分还包括重症肌无力、IgA 缺乏、麦胶性肠病、僵人综合征、免疫性血小板减少性紫癜、帕金森病等。但APS Ⅱ型不包括甲状旁腺功能减退和慢性皮肤念珠菌感染。

自身抗体的检测对诊断APS Ⅱ型非常重要，大多数组成成分疾病的患者都可以检测到相应的自身抗体。除了用于诊断，自身抗体的检测对预测疾病风险也很有帮助。1型糖尿病患者在出现临床症状之前就可能检测出抗谷氨酸脱羧酶65抗体（glutamic acid decarboxylase65 autoantibodies，GAD65A）、抗胰岛素抗体（insulin autoantibodies，IAA）、抗胰岛素瘤抗体（insulinoma antigen 2 autoantibodies，IA2A）、抗体或抗锌转运体8（zinc transporter 8 autoantibodies，ZnT8A）抗体，提示自身免疫出现、胰岛 β 细胞受损。

常见的内分泌腺相关自身免疫抗体包括肾上腺皮质功能相关抗体（抗肾上腺皮质细胞抗体、21 羟化酶抗体、17羟化酶抗体等）、胰腺岛功能相关抗体（GADAb、ICA、IAA 等）、甲状腺功能相关抗体（TPOAb、TGAh、TRAb等）、性腺功能相关抗体（17羟化酶抗体、细胞色素P450抗体等）以及乙酰胆碱受体抗体等。凡有自身免疫反应所致腺体功能低下或衰竭的患者，尤其累及多腺体和相应抗体阳性时，均应该考虑此病。因此，结合临床表现、腺体功能测试、家族筛查和自身抗体的检测仍是目前较为常用的办法。

2.APS II型治疗

在APS Ⅱ型中，除Graves病外，其他受累的内分泌腺均功能减退，应予相应的替代治疗。针对甲状腺功能亢进的治疗同单独患Graves病的治疗一致。应注意如果同时患有甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退时，应先补充糖皮质激素纠正肾上腺皮质功能减退，再补充甲状腺素纠正甲状腺功能减退。因为甲状腺素会加速肝脏对糖皮质激素的清除，诱发肾上腺危象。APS Ⅱ型的干预治疗如免疫抑制、诱导免疫耐受、免疫刺激等尚不成熟，仅在自身免疫糖尿病的动物实验中有一些进展。

病例回顾

该患者为成年女性，于2021年3月因糖尿病酮症入院，检查结果提示谷氨酸脱羧酶抗体（ ）、抗胰岛素抗体（ ），胰岛素、C肽释放试验呈低平曲线，诊断为1型糖尿病中的成人隐匿性自身免疫性糖尿病。在此3年前诊断为原发性甲状腺功能减退症，已口服左甲状腺素片替代治疗，此次完善甲状腺功能提示TT3下降，TGAb、TPOAb升高，提示桥本甲状腺炎。

该患者先后出现自身免疫性甲状腺疾病，1型糖尿病，APS Ⅱ型诊断成立。临床上1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病并不少见，但往往会忽视APS的可能。最新研究证据表明，1型糖尿病患者存在自身免疫抗体种类越多，其发生APS可能性越大。该患者性别和年龄都处于APS Ⅱ病的好发阶段，同时又存在GADAb、ICA、IAA抗体阳性，应为APS的高危人群，临床医生应该及对患者各个内分泌腺功能进行相应检查，同时关注非内分泌器官受累情况，排查其家族中有无类似病情，争取早期诊断和救治，避免漏诊和误诊。

总之，尽管APS在临床上较为常见，但是APS病情表现不一，病情隐匿，容易漏诊、误诊，治疗措施错综复杂，治疗药物互为影响，因此报道此病例，希望引起临床医师对该疾病的重视。

作者介绍

丁娟医生

青海省第五人民医院内分泌科副主任医师，从事内分泌代谢专业临床工作25年，对内分泌科常见病、多发病、疑难病的诊治有丰富的临床经验，在省内率先开展了超声引导下甲状腺结节细针穿刺技术。

作者介绍

张意医生

住院医师，硕士学位；青海省预防医学会糖尿病预防与控制委员会委员；2019年毕业于甘肃中医药大学内分泌及代谢性疾病专业，从事本专业2年；擅长擅长早期糖尿病临床强化逆阶梯治疗。亚专业主攻领域为胰岛素强化治疗、桥本甲状腺炎、代谢性骨病、垂体、肾上腺疾病及生长发育迟滞等。

作者介绍

马明福教授

青海省第五人民医院内分泌科主任，主任医师、教授；中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员；中国医药教育协会糖尿病专业委员会委员；中国中西医结合学会糖尿病足专家委员会委员；青海预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会主任委员；青海医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员；青海医学会内分泌学分会副主任委员；国家标准化代谢性疾病管理中心（青海省第五人民医院）

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